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Tandis que les deux inspecteurs et les sœurs McCluskey découvrent enfin la raison de la venue de Dave dans Wisteria Lane, Ana, la nièce de Gaby et Carlos, débarque chez les Solis et ne semble pas laisser indifférents les garçons du quartier. Karl révèle enfin ses véritables intentions à Bree. Les Scavos font face à une nouvelle surprenante. Mike met en garde Susan à propos de Dave, lorsqu'il apprend qui il est en réalité, et c'est alors qu'un weekend idéal se transforme en un incontrôlable cauchemar... La saison se termine par un flashforward de deux mois où Mike se marie avec une femme, dont on ne connaitra l'identité qu'en début de Saison 6. Il est quand même présumé que ce soit Susan ou Katherine.

Lynette tente de convaincre Tom qu'il n'a pas besoin d'un lifting du visage. Susan et Jackson annoncent aux habitants de Wisteria Lane qu'ils vont se marier, mais c'est sans compter sur Dave qui apprend la vérité sur la réelle utilité de ce mariage, et qui fait intervenir les services de l'immigration qui emmenent Jackson. De son côté, Gaby retrouve une ancienne connaissance dans une cantine pour les plus démunis, et Bree et Karl complotent toujours autant contre Orson, mais celui-ci découvre finalement les véritables intentions de son épouse. Mike et Katherine se fiancent.